在有氧氣存在的情況下，大多數(shù)分化細胞都是利用線粒體氧化磷酸化來生成三磷酸腺苷（ATP）形式的能量，利用ATP來維持細胞過程。在缺氧的情況下，這些細胞則會轉而利用沒那么有效的糖酵解來生成ATP。
癌細胞往往在有氧氣存在的情況下仍然利用糖酵解（稱作為有氧糖酵解或“Warburg”效應）。盡管產能的效率稍差，人們認為這種形式的代謝支持了癌細胞生長和增殖對大分子的需求。因此，這一領域主要將焦點放在了賦予腫瘤細胞自身內在生長優(yōu)勢的Warburg代謝上。
然而，癌細胞對于營養(yǎng)物質尤其是葡萄糖的消耗，卻超出了維持增殖和細胞生長的需求。這提出了一種可能性：消耗營養(yǎng)物質還發(fā)揮了其他的作用，滿足了癌細胞的生物能量及生物合成需求。
在兩項研究中，研究人員證實腫瘤細胞內部的糖酵解耗盡了細胞外的葡萄糖限制了T細胞葡萄糖利用率。葡萄糖利用率下降抑制了T細胞內的糖酵解代謝，與效應器功能下降有關。
研究人員們鑒別出了葡萄糖代謝直接控制效應器功能的一個機制。作者們發(fā)現(xiàn)T細胞受體（TCR）誘導的Ca2+流動顯著依賴于胞外葡萄糖和T細胞葡萄糖代謝。SERCA是一個ATP依賴性Ca2+通道，可將Ca2+從細胞質泵入到內質網(wǎng)。研究證實，胞外葡萄糖促進了糖酵解代謝產物磷酸烯醇丙酮酸(PEP)累積，抑制了SERCA依賴性的Ca2+從胞質溶膠排入內質網(wǎng)，由此提高了TCR誘導的Ca2+流動和效應器功能。這一研究發(fā)現(xiàn)又增添了一個例子表明，代謝過程直接控制了T細胞激活結果。
發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞糖酵解直接抑制了T細胞，由此提出了一種可能：可以治療操控腫瘤代謝來提高腫瘤內的免疫功能。人們認為，采用抗PD-L1抗體的檢查點阻斷免疫療法是通過限制腫瘤特異性T細胞接收抑制性PD-1信號來發(fā)揮作用。在第二篇Cell文章中，研究人員獲得了驚人的研究發(fā)現(xiàn)：腫瘤細胞表達的PD-1配體(PD-L1)提供組成性“逆向信號”通過激活AKT/mTOR信號通路促進了腫瘤細胞糖酵解。用治療性抗PD-L1抗體處理腫瘤細胞通過引起PD-L1胞吞抑制了糖酵解。值得注意的是，另外兩個檢查點阻斷抗體抗PD-1和抗CTLA-4也被證實導致了腫瘤內部的胞外葡萄糖濃度發(fā)生改變。
PD-L1表達引起Akt/mTOR信號通路組成性激活對于了解腫瘤細胞生物學和腫瘤-宿主互作具有重要意義，對于確定PD-L1組成性激活Akt/mTOR信號通路的精確分子機制特征也很重要。鑒于免疫檢查點阻斷可引發(fā)持久的臨床反應，改善某些轉移性癌癥患者的生存，檢測檢查點阻斷抗體對患者腫瘤內營養(yǎng)利用及T細胞代謝的影響，及將它與臨床結果關聯(lián)起來有著重要的意義。此外，解析檢查點阻斷對于抑制性T細胞信號及腫瘤細胞代謝的影響也極為重要。
并未操控腫瘤細胞代謝，學者們提出了一種替代方法通過模擬過繼細胞治療(ACT)過程中移植T細胞內的營養(yǎng)利用來改善T細胞功能。磷酸烯醇丙酮酸梭激酶(PCK1)可將草乙酸鹽轉化為PEP。通過在移植T細胞中過表達Pck1，人為提高了PEP水平，恢復了TCR誘導的Ca2+流動及T細胞抗腫瘤功能。有趣的是，在擴增用于過繼免疫療法的T細胞的過程中阻斷葡萄糖代謝，抑制了效應器分化，并促進了介導腫瘤清除的記憶細胞分化。這些研究結果提供了驚人的例子，表明調控T細胞代謝可以改善癌癥適應性細胞治療的結果。
綜上所述，兩項新研究提供了令人信服的證據(jù)證實，癌細胞可以改變腫瘤微環(huán)境代謝特征來塑造腫瘤內的免疫反應，這些研究結果還解釋了超出生物能和生物合成需求的營養(yǎng)物質消耗讓癌細胞受益的機制。
總訪問量：7693336 管理登錄
